Latar belakang
Zat pembunuh kuman adalah preferentially menyampaikan melalui peritoneal mengarahkan perlakukan radang selaput perut, satu kerumitan utama dari dialisis peritoneal (PD), jadi yang itu konsentrasi maksimal disampaikan di lapangan jangkitan. Bagaimanapun, pukau mengurus intraperitoneally dapat diserap ke dalam edaran systemic. Pukau dikeluarkan oleh buah pinggang mengakumulasi di dalam pasien PD, meningkat risiko toksisitas. Arah dari yang ini adalah pembahasan untuk menguji satu model dari gentamicin pharmacokinetics dan untuk mengembangkan satu intraperitoneal memukau mendosiskan rejim yang itu memaksimalkan pembunuhan hasil bakteri dan toksisitas minimises.
Peritonitis merupakan komplikasi utama PD dan merupakan salah satu alasan utama mengapa pasien akan ditransfer ke hemodialisis. Antibiotik digunakan untuk mengobati peritonitis dapat disampaikan melalui intraperitoneal (IP), intravena (IV) atau lisan rute. Dalam kebanyakan kasus terkait PD peritonitis, infeksi adalah dilokalisasikan pada peritoneum dan sel-sel yang berjajar di rongga peritoneum. Rute IP antibiotik administrasi lebih disukai karena konsentrasi antibiotik menjamin di situs lokal/s dari infeksi dimaksimalkan. Namun, obat-obatan diberikan intraperitoneally mungkin masih diserap ke dalam sirkulasi sistemik berpotensi terkemuka untuk toksisitas. Peritonitis mungkin juga mengubah permeabilitas dari membran peritoneum dengan meradang membran peritoneum memungkinkan peningkatan penyerapan obat-obatan dari rongga peritoneum ke dalam aliran darah.
Kebanyakan penelitian di bidang ini telah berkonsentrasi pada efektivitas dan hasil dari terapi antibiotik IP di PD terkait Peritonitis. Hanya beberapa penelitian kecil melaporkan farmakokinetik antibiotik yang disampaikan melalui IP rute. Sebagian besar di antaranya dilakukan pada sukarelawan PD pasien tanpa peritonitis. Itu penyerapan dan obat-obatan yang diberikan izin intraperitoneally tidak digambarkan dengan baik, terutama di patologis negara seperti peradangan dan infeksi. Miskin atau ekskresi ginjal absen menambah kompleksitas pada pharmacodynamics ketika obat-obatan yang mencapai sirkulasi sistemik dan diekskresikan oleh ginjal, seperti gentamisin, adalah digunakan. Gentamisin milik kelas aminoglikosida antibiotik dan menyediakan cakupan yang sangat baik melawan Gram-negatif bakteri. Namun, tingkat darah tinggi berhubungan dengan nephrotoxicity dan ototoxicity. Di masa lalu, gentamisin tidak direkomendasikan untuk digunakan dalam PD pasien dengan sisa fungsi ginjal karena risiko penyebabnya lebih lanjut Penurunan. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa pendek penggunaan istilah aminoglikosida aman dan tidak kompromi sisa fungsi ginjal. Hal ini tercermin dalam saat ini International Society for Peritoneal Dialisis (ISPD) Pedoman / Rekomendasi untuk peritoneal Dialisis - Infeksi terkait diterbitkan pada tahun 2005 di mana gentamisinterdaftar sebagai salah satu pilihan obat gram antibiotik empiris negatif mencakup. Disarankan untuk intraperitoneal dosis gentamisin pada pasien anuric 0,6 mg / kg dalam satu kantong dialisis diberikan sekali sehari dan diizinkan untuk tinggal selama setidaknya enam-jam. Menampilkan aminoglikosida tergantung konsentrasi bakteri membunuh berarti membunuh bakteri maksimal memerlukan konsentrasi obat puncak tinggi dan juga memiliki berkepanjangan pasca-efek antibiotik (PAE) di mana pertumbuhan bakteri terus menjadi terhambat bahkan ketika konsentrasi obat jatuh di bawah konsentrasi penghambatan minimum. Kedua tergantung konsentrasi pembunuhan dan PAE membenarkan rekomendasi untuk gentamisin sehari sekali dosis. IP antibiotik dosis sesuai pedoman saat ini menimbulkan gentamisin tinggi konsentrasi dalam rongga peritoneum selama setidaknya enam-jam, yang meningkatkan kemungkinan penyerapan sistemik dan selanjutnya racun tanpa tambahan efek antibakteri. Sebuah gentamisin konsentrasi terendah <2 mg / L biasanya dianjurkan karena studi awal melaporkan peningkatan risiko toksisitas dengan konsentrasi yang lebih tinggi [23]. Baru-baru ini penelitian retrospektif dari Inggris menemukan bahwa saat ini Pedoman ISPD dosis gentamisin IP tinggi menghasilkan palung konsentrasi plasma di lebih dari 50% pasien. Konsentrasi plasma tinggi gentamisin tidak dapat dengan cepat dihapus oleh ekskresi ginjal pada pasien yang membutuhkan PD meningkatkan risiko toksisitas. Pemantauan gentamisin konsentrasi plasma pada pasien dengan gangguan ginjal berguna dalam menghindari akumulasi obat dan mengurangi kemungkinan toksisitas obat, termasuk kehilangan sisa fungsi ginjal. Studi farmakokinetik ini gentamisin dirancang untuk mengembangkan pedoman dosis ditingkatkan untuk mencapai yang optimal membunuh bakteri, berdasarkan kinerja obat disampaikan intraperitoneally ke penduduk yang miskin atau tidak ginjal fungsi.
Tujuan
Untuk menggambarkan farmakokinetik gentamisin diberikan PD intraperitoneally pada pasien dengan peritonitis menggunakan model farmakokinetik populasi dan Untuk menguji ini model farmakokinetik engan dosis terkomputerisasi simulasi dan kemudian mengembangkan rekomendasi dosis untuk IP gentamisin untuk mengoptimalkan keampuhan antibiotik dan meminimalkan toksisitas.
Untuk menggambarkan farmakokinetik gentamisin diberikan PD intraperitoneally pada pasien dengan peritonitis menggunakan model farmakokinetik populasi dan Untuk menguji ini model farmakokinetik engan dosis terkomputerisasi simulasi dan kemudian mengembangkan rekomendasi dosis untuk IP gentamisin untuk mengoptimalkan keampuhan antibiotik dan meminimalkan toksisitas.
Metode / Desain
Studi Desain Ini adalah penelitian farmakokinetik. Sampel darah, dialisat cairan dan air seni akan dikumpulkan dari peserta presentasi ke Royal Brisbane and Women's Hospital (RBWH), didiagnosis dengan PD peritonitis dan diperlakukan menurut protokol, berdasarkan Internasional saat Society for Peritoneal Dialisis Rekomendasi Perawatan Peritonitis. Pengaturan Departemen Renal Medicine, layanan RBWH populasi sekitar 1,2 juta. Studi ini dilakukan bekerjasama dengan Burns, Trauma and Critical Care Research Centre, School of Medicine, University of Queensland.
Identifikasi Layak Pasien
Peserta yang hadir dengan tanda-tanda dan didefinisikan secara klinis gejala peritonitis, seperti yang tercantum dalam Tabel 1, yang memenuhi inklusi dan kriteria pengecualian akan memenuhi persyaratan untuk studi. Persetujuan tertulis akan diperoleh dari setiap peserta. Kriteria Inklusi Laki-laki dan perempuan peserta lebih dari 18 tahun, yang telah menerima Continuous ambulatory peritoneal Dialisis (CAPD) atau Automated Peritoneal Dialysis (APD) selama lebih dari satu bulan, presentasi kepada Royal Brisbane and Women's Hospital (RBWH) ginjal Kedokteran Departemen dengan bukti klinis peritonitis dan memerlukan perawatan dengan IP gentamisin menurut RBWH protokol saat ini. Pengecualian kriteria Peserta akan dikecualikan jika mereka tidak peritonitis memerlukan IP gentamisin didasarkan pada protokol peritonitis, hamil, merencanakan kehamilan atau jika mereka memiliki menerima antibiotik dalam dua sebelumnya minggu. Peserta Peserta akan bertingkat menjadi dua kelompok dari 15 masing-masing menurut urin residual.
Statistik pertimbangan
Sebuah ukuran sampel perhitungan termasuk perhitungan daya tidak diperlukan sebagai studi ini adalah studi intervensi non - dan tidak dimaksudkan untuk membandingkan antara perlakuan yang berbeda atau intervensi. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengidentifikasi covariates signifikan yang menggambarkan variabilitas di gentamisin farmakokinetik di peritoneal dialysis peserta. Sebuah ukuran sampel 30 adalah cukup untuk populasi ini penelitian farmakokinetik untuk mengidentifikasi paling klinis covariates signifikan. Secara umum, populasi farmakokinetik penelitian lebih sedikit desain statistik pembatasan. Analisis data Hasil analisis sampel akan dimasukkan ke dalam
program perangkat lunak komputer farmakokinetik NONMEM (GloboMax LLC, Hanover, MD, USA) untuk mengembangkan sebuah model untuk dosis gentamisin melalui rute intraperitoneal. Itu pengaruh demografi dan klinis covariates, termasuk anuria, akan diuji dalam model. Model akan mensimulasikan gentamisin farmakokinetik untuk dosis yang berbeda jadwal untuk memprediksi rekomendasi dosis terbaik untuk intraperitoneal gentamisin dalam dialisis peritoneal peserta dengan peritonitis. Pertimbangan etis Manusia Penelitian dan Komite Etika Royal Brisbane and Women's Hospital (HREC/08/QRBW/8) dan Komite Etika Riset Medis Universitas of Queensland (2009000673) telah disetujui ini studi. Penarikan dari Studi Peserta mungkin menarik diri dari studi sewaktu-waktu tanpa prasangka, seperti yang didokumentasikan dan dijelaskan pada waktu menyetujui.
program perangkat lunak komputer farmakokinetik NONMEM (GloboMax LLC, Hanover, MD, USA) untuk mengembangkan sebuah model untuk dosis gentamisin melalui rute intraperitoneal. Itu pengaruh demografi dan klinis covariates, termasuk anuria, akan diuji dalam model. Model akan mensimulasikan gentamisin farmakokinetik untuk dosis yang berbeda jadwal untuk memprediksi rekomendasi dosis terbaik untuk intraperitoneal gentamisin dalam dialisis peritoneal peserta dengan peritonitis. Pertimbangan etis Manusia Penelitian dan Komite Etika Royal Brisbane and Women's Hospital (HREC/08/QRBW/8) dan Komite Etika Riset Medis Universitas of Queensland (2009000673) telah disetujui ini studi. Penarikan dari Studi Peserta mungkin menarik diri dari studi sewaktu-waktu tanpa prasangka, seperti yang didokumentasikan dan dijelaskan pada waktu menyetujui.
Diskusi
Beberapa faktor yang mempengaruhi penyerapan dan kliring IP antibiotik pada pasien dengan dialisis peritoneal peritonitis. Ini termasuk pasien individu variabel seperti transportasi membran karakteristik dan residu ginjal fungsi, faktor-faktor yang terkait narkoba seperti fisika sifat obat itu sendiri dan faktor-faktor yang berhubungan dengan dialisis modalitas seperti dialisat tinggal waktu dan jumlah pertukaran. Para model farmakokinetik yang akan dikembangkan dari studi ini akan memasukkan faktor-faktor ini dan informasi yang akan digunakan untuk melakukan simulasi pemberian dosis dosis antibiotik yang berbeda dengan berbagai diam kali untuk menentukan rejimen dosis yang paling efektif untuk gentamisin disampaikan intraperitoneally. Dioptimalkan IP gentamisin
dosis dapat menggeser keseimbangan terapeutik intervensi untuk mempertahankan hasil klinis yang baik dan toksisitas yang lebih rendah dalam populasi pasien resiko tinggi.
Beberapa faktor yang mempengaruhi penyerapan dan kliring IP antibiotik pada pasien dengan dialisis peritoneal peritonitis. Ini termasuk pasien individu variabel seperti transportasi membran karakteristik dan residu ginjal fungsi, faktor-faktor yang terkait narkoba seperti fisika sifat obat itu sendiri dan faktor-faktor yang berhubungan dengan dialisis modalitas seperti dialisat tinggal waktu dan jumlah pertukaran. Para model farmakokinetik yang akan dikembangkan dari studi ini akan memasukkan faktor-faktor ini dan informasi yang akan digunakan untuk melakukan simulasi pemberian dosis dosis antibiotik yang berbeda dengan berbagai diam kali untuk menentukan rejimen dosis yang paling efektif untuk gentamisin disampaikan intraperitoneally. Dioptimalkan IP gentamisin
dosis dapat menggeser keseimbangan terapeutik intervensi untuk mempertahankan hasil klinis yang baik dan toksisitas yang lebih rendah dalam populasi pasien resiko tinggi.
